حتى بعض أحدث وأغلى الأدوية ذات الأسماء التجارية قد ابتليت بمخاوف تتعلق بالجودة والسلامة أثناء الإنتاج، كما يظهر تحليل كايزر هيلث نيوز.
بعد التصويت بالإجماع للتوصية بدواء التهاب الكبد C المعجزة للموافقة عليه في عام 2013، تحدثت لجنة من الخبراء الذين يقدمون المشورة لإدارة الغذاء والدواء حول ما أنجزوه.
"لقد صوت ب "نعم" لأنه، بكل بساطة، هذا هو تغيير اللعبة"، وقال المعهد الوطني للصحة الكبد الدكتور مارك غاني من سوفالدي، حبوب منع الحمل الجديدة جيلياد العلوم المصممة لعلاج معظم حالات التهاب الكبد C في غضون 12 أسبوعا.
الدكتور لورانس فريدمان، أستاذ في كلية الطب بجامعة هارفارد، ووصفها بأنها "صوته المفضل" كمراجع ادارة الاغذية والعقاقير، وفقا للنص.
ما لم يعرفه المتحدثون هو أن مفتشي جودة الأدوية في إدارة الأغذية والعقاقير قد أوصوا بعدم الموافقة.
وأصدروا تقريرا تأديبيا لاذعا من 15 بندا بعد العثور على انتهاكات متعددة في مختبر جيلياد الرئيسي لاختبار المخدرات في الولايات المتحدة، على الطريق من مقرها في فوستر سيتي، كاليفورنيا. وانتقدت النتائج التي توصلوا إليها جوانب من عملية مراقبة الجودة من البداية إلى النهاية: فقد تم تخزين العينات وفهرستها على نحو غير سليم؛ لم يتم استعراض الإخفاقات بشكل كاف؛ وكانت النتائج عرضة للعبث الذي يمكن أن يخفي المشاكل.
مدينة (جيلياد فوستر) لا تصنع المخدرات وظيفتها هي اختبار عينات من دفعات المخدرات لضمان حبوب منع الحمل لا تنهار أو تحتوي على العفن والزجاج أو البكتيريا، أو لديها القليل جدا من عنصر مضاد للفيروسات النشطة.
وقد ركزت التقارير الإخبارية الأخيرة اهتمام الجمهور على سوء مراقبة الجودة والتلوث في تصنيع الأدوية الجنيسة الرخيصة، ولا سيما تلك المصنوعة في الخارج. ولكن حتى بعض أحدث وأغلى الأدوية ذات الأسماء التجارية قد ابتليت بمخاوف تتعلق بالجودة والسلامة أثناء الإنتاج، كما يظهر تحليل كايزر هيلث نيوز.
والأمر الأكثر إثارة للقلق هو أنه حتى عندما أشار مفتشو إدارة الأغذية والعقاقير إلى الخطر المحتمل ورفعوا الأعلام الحمراء داخليا، حلت تلك المشاكل مع الوكالة سرا – دون تفتيش متابعة – وتمت الموافقة على بيع الأدوية.
وقالت إيرين فوكس، التي تشتري الأدوية لمستشفيات الصحة بجامعة يوتا، إنها صدمت عندما سمعت من KHN عن مشاكل التصنيع التي كشفت عنها السلطات في المرافق التي تصنع منتجات تحمل أسماء تجارية. وقال فوكس " اما ان تتبع القواعد او لا تتبع القواعد " . "ربما يكون الأمر سيئا بالنسبة للمخدرات ذات العلامات التجارية"
الضغط للحصول على أدوية مبتكرة مثل سوفالدي في الاستخدام كبير، سواء لأنها توفر علاجات جديدة للمرضى اليائسين ولأن الأدوية مربحة للغاية.
وعلى هذه الخلفية، وجدت إدارة الأغذية والعقاقير مرارا وتكرارا طريقة للموافقة على الأدوية ذات الأسماء التجارية على الرغم من المخاوف المتعلقة بالسلامة في مرافق التصنيع التي دفعت المفتشين إلى الضغط لرفض موافقة تلك الأدوية، وفقا لتحقيق جار أجرته KHN. حدث هذا في عام 2018 مع أدوية للسرطان والصداع النصفي وفيروس نقص المناعة البشرية ومرض نادر ، و10 مرات أخرى في السنوات الأخيرة ، وفقا للسجلات الفيدرالية. وفي مثل هذه الحالات، فإن كيفية مناقشة هذه المسائل والتفاوض بشأنها وحلها في نهاية المطاف ليست سجلا عاما.
على سبيل المثال، وجد المفتشون أن المرافق التي تصنع العلاجات المناعية وعلاجات الصداع النصفي لم تتابع عندما أظهرت منتجات الأدوية أدلة على البكتيريا أو الزجاج أو الملوثات الأخرى. في مصنع صيني يصنع عقار تروغارزو الجديد لفيروس نقص المناعة البشرية، رفض الموظفون "البقايا السوداء" التي تبين أنها "أكاسيد معدنية غير قابلة للذوبان"، على افتراض أنها "لا تشكل خطرا كبيرا"، وفقا للسجلات الفيدرالية.
دون تفتيش متابعة للتأكد من أن صانعي الأدوية صححوا المشاكل التي عثر عليها المفتشون ، تمت الموافقة على هذه الأدوية في نهاية المطاف للبيع ، وبأسعار قائمة تصل إلى 189،000 دولار شهريا للمريض العادي ، وفقا لشركة البيانات الصحية Connecture. وقد رفض دواء السرطان Lutathera في البداية بسبب مشاكل التصنيع في ثلاثة مصانع ولكن تمت الموافقة عليه بعد عام دون تفتيش جديد وكان سعره 57،000 دولار للقارورة الواحدة.
وقال جون أفيلانيت، المستشار في مجال الامتثال لهيئة الغذاء والدواء، إن مشاكل سلامة البيانات، مثل تلك الموجودة في مختبر جيلياد في فوستر سيتي، كان ينبغي أن تثير المزيد من التحقيقات، لأنها تثير إمكانية "قضايا أعمق".
وقالت الدكتورة جانيت وودكوك، مديرة مركز تقييم وأبحاث الأدوية التابع لهيئة الغذاء والدواء الأمريكية، إن توصية المفتش بحجب الموافقة يمكن "التعامل معها" دون متابعة. وقال وودكوك إن الوكالة لا تستطيع التعليق على التفاصيل، وتتردد الشركات في مناقشتها لأن تفاصيل القرار محمية كسر تجاري للشركات.
وقال وودكوك " ان هذا لا يعنى ان هناك اى خطأ فى العقار " .
ووصف دينيش ثاكور، وهو موظف سابق في جودة المخدرات تحول إلى مبلغ عن المخالفات، السرية بأنها "علم أحمر". وقال " لقد رأيت عدة مرات التزامات ورقية يتم التعهد بها ولكن لم يتم اتباعها ابدا " .
ما يقلق فوكس هو أن المخدرات الخاطئ يمكن أن تحصل من خلال ولا أحد يعرف.
وقال فوكس " بشكل عام ، يشك عدد قليل جدا من الناس فى ان دوائهم هو المشكلة او ان دوائهم لا يعمل " . "إلا إذا كنت ترى الحلاقة السوداء أو شيء فظيع في المنتج نفسه، الدواء هو تقريبا آخر شيء من شأنه أن يكون المشتبه به."
السوق يومئ
إذا وجدت إدارة الأغذية والعقاقير مشاكل في عمليات التفتيش قبل الموافقة على الأدوية الجنيسة ، فمن المرجح أن ترفض الوكالة الموافقة وتؤجل إطلاق الدواء حتى دورة المراجعة في العام المقبل ، وفقا لخبراء الصناعة والوكالة.
في الواقع، تمت الموافقة على 12٪ فقط من الأدوية الجنيسة في المرة الأولى التي قدم فيها مقدموها طلبات من عام 2015 حتى عام 2017.
حساب التفاضل والتكامل يبدو مختلفا عن العلاجات الجديدة بشرت مثل سوفالدي. في عام 2018 ، تمت الموافقة على 95٪ من الأدوية الجديدة – الأحدث من الأدوية الجديدة – في المحاولة الأولى ، حسبما ذكرت إدارة الأغذية والعقاقير.
وقالت وودكوك إن الوكالة لديها "نفس المعايير لجميع الأدوية"، لكنها أكدت أن العديد من قضايا التصنيع "ذاتية إلى حد ما".
بالنسبة للأدوية الجديدة ذات الأسماء التجارية ، قالت ، فإن إدارة الأغذية والعقاقير "ستعمل بشكل وثيق للغاية مع الشركة … جعل التصنيع يصل إلى السعوط.
تقدم الشركة المصنعة ردودا مكتوبة وتلتزم بحل مخاوف الجودة ، ولكن يتم الحفاظ على سرية التفاصيل.
ما يقدر بنحو 2.4 مليون أميركي مصابون بالتهاب الكبد C، وقبل سوفالدي، جاء العلاج مع آثار جانبية بائسة وفرصة قوية أنه لن يعمل. وعد سوفالدي تصل إلى معدل الشفاء 90٪، على الرغم من أنه جاء مع العين ظهرت 84،000 $ ثمن لدورة لمدة 12 أسبوعا ، مما يضعها بعيدا عن متناول معظم المرضى وأنظمة الرعاية الصحية.
ولكن ضغوط الشركات للحصول على مثل هذه العلاجات في السوق كبيرة أيضا.
شركات الأدوية دفع رسوم باهظة لمراجعة ادارة الاغذية والعقاقير والضغط على الوكالة لتسريع المنتجات إلى السوق. بالنسبة لجيلياد، الوقت الضائع هو المال.
وكتب جيلياد في وثيقة للجنة الأوراق المالية والبورصة قدمت في 31 أكتوبر 2013، مستخدما الاسم العام لصحيفة سوفالدي: "إذا تأخرت الموافقة على سوفوسبوفير، فإن إيراداتنا المتوقعة وسعر سهمنا سيتأثران سلبا".
منذ ظهورها لأول مرة في عام 2013، تعرضت سوفالدي لانتقادات واسعة النطاق بسبب سعرها ولكن تم الاعتراف بها كاختراق طبي. جيلياد لم يتذكر ذلك أبدا
ومع ذلك ، فإن مئات المرضى الذين تناولوا الدواء أبلغوا طوعا عن السرطان أو مضاعفات أخرى لقاعدة بيانات الإبلاغ عن "الحدث الضار" في إدارة الأغذية والعقاقير ، بما في ذلك المخاوف من أن العلاج لا يعمل دائما. وقال واحد من كل 5 مرضى سوفالدي والعاملين في مجال الرعاية الصحية الذين أبلغوا عن مشاكل خطيرة للمنظمين الاتحاديين الدواء لم يشفي المرضى التهاب الكبد الوبائي C.
وقالت سونيا تشوي المتحدثة باسم جيلياد " ان ادارة الاغذية والعقاقير وافقت على هذه المنتجات بعد عملية تفتيش صارمة ، ونحن واثقون من جودة / الالتزام بهذه المنتجات " .
مشاكل في فوستر سيتي
وقد استشهد منشأة مدينة فوستر جيلياد لمجموعة من المشاكل على مر السنين. وفي عام 2012، قال مفتشو إدارة الأغذية والعقاقير إن المرفق لم يستعرض على النحو الواجب كيف تلوثت أدوية فيروس نقص المناعة البشرية تروفادا وأتريبلا بجزيئات "الزجاج الأزرق"؛ بعض تلك الدفعة الملوثة تم توزيعها وذكرت سجلات فحص ادارة الاغذية والعقاقير ان الشركة " لم تبذل اى محاولة لاستعادة " الادوية الملوثة .
وكانت شركة جيلياد قد قدمت للتو طلبها للحصول على موافقة سوفالدي عندما وصل مفتشو إدارة الأغذية والعقاقير إلى فوستر سيتي لإجراء تفتيش لا علاقة له بالموضوع في نيسان/أبريل 2013. وصفع المفتشون المنشأة بتسعة انتهاكات في ما يسمى بوثيقة 483 وقالوا إن موثوقية أساليب الموقع لاختبار أشياء مثل النقاء لم تثبت، وأن سجلاته كانت غير كاملة وغير منظمة، وفقا لوثائق التفتيش التي قدمتها إدارة الأغذية والعقاقير.
ونتيجة لذلك، رفضت إدارة الأغذية والعقاقير في البداية عقارين لفيروس نقص المناعة البشرية، هما فيتكتا وتيبوست. واضطر جيلياد إلى إعادة تقديم تلك الطلبات، وسيستغرق الأمر 18 شهرا قبل أن توافق عليها إدارة الأغذية والعقاقير في أواخر عام 2014.
في 19 سبتمبر 2013، اجتمع مسؤولو إدارة الأغذية والعقاقير لمناقشة سوفالدي مع وودكوك، وفقا لسجلات الوكالة. وتظهر محاضر الاجتماع ان المفتشين اوصوا بضرب مدينة جيلياد فوستر برسالة تحذير رسمية على اساس التفتيش فى ابريل . (رسالة تحذير هو إجراء تأديبي من ادارة الاغذية والعقاقير التي تتضمن عادة تهديدا بحجب الموافقات الجديدة أو وضع منشأة أجنبية في حالة تأهب الاستيراد ورفض قبول منتجاتها للبيع في الولايات المتحدة)
وفي الاجتماع نفسه، قال مفتشو إدارة الأغذية والعقاقير إن توصيتهم بالموافقة على سوفالدي "ستستند" إلى إزالة مصنع لم يذكر اسمه لمكونات الأدوية من التطبيق و"تحديد أن مدينة جيلياد فوستر تتمتع بوضع مقبول في [current good manufacturing practices] CGMP".
تظهر السجلات أن إدارة الأغذية والعقاقير لم تصدر رسالة تحذير أو تؤخر عملية الموافقة عندما فشلت فوستر سيتي في تفتيشها.
وبدلا من ذلك، بدأت عملية التفتيش المسبق في سوفالدي بعد أربعة أيام واستمرت أسبوعين. وفي النهاية، أصدر المفتشون لمدينة فوستر 483 انتهاكا آخر، وهذه المرة مع 15 انتهاكا، وحددوا المشاكل رسميا واشترطوا خطة مكتوبة لإصلاحها. المفتشون قالوا أنهم لا يستطيعون التوصية بموافقة (سوفالدي)
أعطى مسؤولو إدارة الأغذية والعقاقير Gilead خيارين خلال مؤتمر عبر الهاتف في 29 أكتوبر: إزالة فوستر سيتي ، "موقع اختبار رئيسي" ل سوفالدي ، من التطبيق ، واستخدام مقاول طرف ثالث بدلا من ذلك ؛ أو استخدام فوستر سيتي ولكن استئجار شركة أخرى لمراقبة الموقع والتوقيع على عملها الاختبار.
كان جيلياد متفائلا. وقالت الشركة في تقريرها الصادر في 31 تشرين الأول/أكتوبر " بناء على الاتصالات الأخيرة مع إدارة الأغذية والعقاقير، لا نتوقع أن تؤخر هذه [inspection] الملاحظات الموافقة على سوفوسبوفير".
اختار جيلياد استبدال مصنع فوستر سيتي بموقع اختبار العقد، وفقا للسجلات الفيدرالية. وبحلول كانون الأول/ديسمبر، تمت الموافقة على توزيع سوفالدي، وسرعان ما أعلنت الشركة عن سعرها البالغ 1000 دولار للحبة الواحدة.
ليس فقط الأدوية الجنيسة
وقد دفعت التقارير الإعلامية الأخيرة، والادعاء المستمر لطب ضغط الدم المستخدم على نطاق واسع فالسارتان، المستهلكين – وأعضاء الكونغرس – إلى التساؤل عما إذا كان يتم تصنيع الأدوية الجنيسة بأمان. تم العثور على حبوب فالسارتان المصنوعة في الصين والهند تحتوي على شوائب مسببة للسرطان.
وقد نجت جودة الأدوية ذات العلامات التجارية، إلى حد كبير، من تدقيق الكونغرس. ولكن العديد من المصانع – في الخارج وفي الولايات المتحدة – تصنع أدوية ذات علامات تجارية وعقاقير عامة.
في يناير 2018، ضرب مفتشو إدارة الأغذية والعقاقير مصنعا كوريا يصنع عقار Ajovy، وهو دواء للصداع النصفي، برسالة تحذير. ومع استمرار حل المشاكل في نيسان/أبريل، أوصى أحد مراجعي الوكالات بحجب الموافقة. وعندما عادوا في يوليو/تموز، أراد المفتشون إعطاء المصنع أسوأ تصنيف ممكن: "الإجراءات الرسمية المشار إليها". ومن بين المشاكل الأخرى، وجد المفتشون أن القنينات الزجاجية تكسر أحيانا أثناء عملية التصنيع وأن المرفق يفتقر إلى بروتوكولات لمنع الجسيمات من الدخول في منتجات المخدرات. وفي نهاية المطاف، خفض مكتب جودة التصنيع التابع لهيئة الغذاء والدواء الأمريكية مستوى التفتيش إلى مجرد "الإجراءات الطوعية المشار إليها".
تمت الموافقة على الدواء في سبتمبر 2018 وسعره 690 دولارا أمريكيا شهريا. وتشير سجلات إدارة الأغذية والعقاقير إلى أنه لم يتخذ أي إجراء تأديبي آخر. ولم ترد تيفا، صانعة شركة أجوفي، على طلبات التعليق.
وبالمثل، عندما زار مفتشو إدارة الأغذية والعقاقير منشأة تصنيع متعاقدة في ولاية إنديانا تستخدم لصنع Revcovi، الذي يعالج مرض المناعة الذاتية، لاحظوا أن الكثير من الأدوية المنقحة قد فشلت في اختبار العقم لأن القنينات كانت إيجابية لبكتيريا تسمى Delftia acidovorans، والتي يمكن أن تكون ضارة حتى في الأشخاص الذين يعانون من أجهزة المناعة الصحية، وتظهر الدراسات. ولكن آلة تعبئة المخدرات بقيت قيد الاستخدام بعد اكتشاف الملوث، وقررت ادارة الاغذية والعقاقير. وأوصى المفتشون بحجب الموافقة.
تمت الموافقة على الدواء في أكتوبر 2018 حتى بعد أن ظهرت مشاكل في عملية تفتيش أخرى ، مع سعر قائمة من 95،000 دولار إلى 189،000 دولار شهريا للمريض العادي ، وفقا لشركة بيانات الرعاية الصحية Connecture.
وقال الشركة المصنعة لشركة Revcovi، Leadiant Biosciences، من خلال شركة علاقات عامة خارجية، إن الردود الخطية للشركة المصنعة للعقد على ملاحظات إدارة الأغذية والعقاقير تعتبر "كافية" من قبل مكتبين تابعين لهيئة الغذاء والدواء، مضيفة: "ليس لدينا المزيد من المعلومات لمشاركتها معك في هذا الوقت حيث أن عمليات تصنيع الأدوية سرية".
يمكن أن تستغرق المشاكل مع الأدوية سنوات لاكتشافها – وبعد ذلك فقط بعد إصابة المرضى. لذا، يقول العديد من الباحثين الصحيين، هناك ما يبرر المزيد من الحذر.
[FDA]وقالت ديانا زوكرمان، رئيسة المركز الوطني للبحوث الصحية الذي لا تبغي الربح، "إنهم يقومون بالقليل من عمليات التفتيش هذه قبل السوق. "أقل ما يمكنهم فعله هو الاستماع إلى ما يفعلونه. "
